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Blog del CRE Alzheimer

Lizbeth De la Torre López | Neuropsicóloga ¿Qué pasaría si llegara un momento en el que ya no pudiéramos expresar cómo queremos ser tratados o cuidados? Las voluntades anticipadas (también denominadas instrucciones previas o testamento vital) permiten anticipar estas decisiones y dejar constancia de nuestras preferencias para una situación futura en la que no podamos comunicarlas personalmente. En España, este derecho está reconocido en la Ley 41/2002, cuyo artículo 11 establece que una persona mayor de edad, capaz y libre puede manifestar anticipadamente su voluntad sobre los cuidados y tratamientos de salud y, tras el fallecimiento, sobre el destino de su cuerpo u órganos (Jefatura del Estado , 2002). Anticiparse no significa ceder la propia voluntad; significa preservarla. El documento puede recoger preferencias sobre la atención sanitaria, determinados tratamientos, medidas paliativas y otras decisiones relevantes, además de valores personales que ayuden a interpretar esas preferencias. También puede designarse una persona representante que actúe como interlocutora con el equipo sanitario cuando llegue el momento (Ministerio de Sanidad, s.f.) La decisión es personal, pero no tiene por qué hacerse en soledad. Hablar previamente con personas de confianza y con profesionales sanitarios puede ayudar a reflexionar sobre qué significa para cada persona una atención adecuada y qué situaciones considera compatibles con sus valores y preferencias. La anticipación resulta especialmente relevante cuando existe el riesgo de perder progresivamente la capacidad para tomar o comunicar decisiones, como puede ocurrir en algunas enfermedades neurodegenerativas. Las comunidades autónomas de España recomiendan que el documento sea fruto de un proceso de reflexión y facilita recursos específicos para su elaboración. Un posible recorrido puede resumirse en cinco pasos: diálogo, reflexión, documento, registro y revisión. En España, la Ley 41/2002 establece el marco básico de las instrucciones previas, mientras que cada comunidad autónoma desarrolla los procedimientos para su formalización y registro. Por ello, los requisitos concretos pueden variar según el lugar de residencia. El Ministerio de Sanidad dispone del Registro Nacional de Instrucciones Previas, que permite asegurar la eficacia y el conocimiento de estos documentos en todo el territorio nacional. Las instrucciones pueden además revocarse libremente en cualquier momento dejando constancia por escrito. Dialogar, reflexionar y decidir sobre las voluntades anticipadas adquiere especial relevancia ante un diagnóstico de demencia. Recibir este diagnóstico puede llevar a replantearse distintos aspectos de la vida, del cuidado y de las decisiones que se desean tomar en el futuro. Precisamente por ello, la anticipación se convierte en la palabra clave: es importante abordar estas decisiones mientras la persona conserva la capacidad para comprender, deliberar y expresar sus preferencias. No es necesario esperar a que la enfermedad avance. El momento posterior al diagnóstico, cuando todavía existe suficiente estabilidad para reflexionar con calma sobre los propios valores, preferencias y necesidades, puede ser especialmente adecuado para hacerlo. Asimismo, las instrucciones pueden revisarse siempre que se produzcan cambios relevantes en la situación personal, familiar o de salud. Decidir con anticipación es, en definitiva, una forma de participar en el propio cuidado incluso cuando ya no sea posible hacerlo directamente. No se trata de decidir hoy cada circunstancia futura, sino de expresar valores, preferencias y apoyos que permitan respetar nuestra autonomía y orientar las decisiones asistenciales cuando más lo necesitemos. La planificación anticipada cuenta con el respaldo de marcos legales y de derechos humanos, y la OMS destaca su importancia, especialmente en el contexto de la demencia. Infórmese sobre la normativa y los procedimientos vigentes en su lugar de residencia y tome sus decisiones de forma informada, con dignidad y a tiempo. Click here to read this article in english Referencias: Jefatura del Estado. (2002). Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Boletín Oficial del Estado, 274. https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2002-22188 Ministerio de Sanidad. (s. f.). Registro Nacional de Instrucciones Previas. https://www.sanidad.gob.es/areas/profesionesSanitarias/rnip/home.htm Ministerio de Sanidad. (2007). Real Decreto 124/2007, de 2 de febrero, por el que se regula el Registro nacional de instrucciones previas y el correspondiente fichero automatizado de datos de carácter personal. Boletín Oficial del Estado, 40. https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2007-3160

Lorena López Méndez | Profesora Permanente Labora. Universidad Complutense de Madrid Cuando pensamos en la escritura solemos asociarla a la comunicación o al aprendizaje. Sin embargo, la caligrafía es mucho más que una herramienta para transmitir información: es una actividad compleja que implica memoria, atención, coordinación motora, percepción visual, planificación espacial y expresión personal. Precisamente por ello, en los últimos años ha despertado un creciente interés entre investigadores que trabajan en el ámbito del envejecimiento, el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. Las investigaciones realizadas (López-Méndez, 2017) se sitúan en la intersección entre arte, salud y cuidado, explorando cómo determinadas prácticas artísticas pueden contribuir al bienestar de las personas con deterioro cognitivo. Entre ellas, la caligrafía ocupa un lugar especialmente relevante. El acto de escribir a mano moviliza procesos cognitivos y corporales que permanecen conectados incluso cuando otras capacidades comienzan a verse afectadas. La escritura conserva algo profundamente humano: el gesto, el ritmo y la huella personal (Figura 1). Figura 1. A la izquierda Obra Participante A. Caligrafía 26,5 x 30 cm y a la derecha Participante R, proceso de escritura y numeración al coser. Fuente: Proyecto AR.S [Arte y Salud Alzhéimer]. Diversos estudios han demostrado que la práctica sistemática de la caligrafía puede contribuir a estimular funciones cognitivas como la atención, la memoria de trabajo y la orientación espacial en personas mayores con deterioro cognitivo leve. En un ensayo controlado aleatorizado realizado en Hong Kong, Kwok (2011) y colaboradores observaron mejoras significativas en la función cognitiva global de personas mayores que participaron durante ocho semanas en un programa intensivo de caligrafía, especialmente en atención, orientación y cálculo. Posteriormente, Chan (2017) y su equipo encontraron que la práctica de la caligrafía mejoraba la memoria de trabajo y el control atencional en personas con riesgo de deterioro cognitivo leve, manteniéndose algunos de estos beneficios meses después de finalizar la intervención. Más recientemente, investigaciones neurocientíficas han señalado que el incremento de la práctica caligráfica puede contribuir a fortalecer determinadas conexiones funcionales cerebrales relacionadas con la reserva cognitiva y el envejecimiento saludable. Pero la relevancia de la caligrafía no reside únicamente en sus posibles efectos cognitivos (Lee et al. 2024) Desde una perspectiva artística y cultural, escribir también permite expresar emociones, recuperar recuerdos y reforzar la identidad personal. En el contexto de las demencias, donde la pérdida progresiva de memoria puede afectar la percepción de uno mismo, las prácticas gráficas se convierten en espacios de comunicación y reconocimiento. Cada trazo conserva una historia, una forma singular de habitar el mundo. La investigación actual también ha demostrado que los cambios en la escritura pueden constituir indicadores tempranos de deterioro cognitivo. Una revisión sistemática reciente concluye que la enfermedad de Alzheimer afecta progresivamente a múltiples aspectos de la escritura manuscrita, incluyendo variables motoras, espaciales y lingüísticas. Por esta razón, el estudio de la escritura no solo posee un interés terapéutico, sino también diagnóstico, abriendo nuevas posibilidades para la detección precoz y el seguimiento de la enfermedad. Desde mi trabajo investigador, entiendo la caligrafía como una práctica de cuidado. No se trata únicamente de entrenar capacidades cognitivas, sino de generar experiencias significativas donde las personas puedan crear, recordar y compartir. La escritura manuscrita nos recuerda que el cuerpo también piensa, que la memoria puede expresarse a través del gesto y que el arte sigue siendo una vía privilegiada para promover bienestar y calidad de vida en las personas que conviven con el Alzheimer (Fernandes et al. 2023). En una época marcada por la digitalización, recuperar el valor de escribir a mano puede parecer un gesto sencillo. Sin embargo, para muchas personas mayores constituye una oportunidad para activar recuerdos, fortalecer vínculos y seguir construyendo significado. Quizá por eso cada palabra escrita conserva algo más que tinta sobre el papel: guarda una parte de nuestra memoria y de nuestra identidad. Referencias: Chan SCC, Chan CCH, Derbie AY, Hui I, Tan DGH, Pang MYC, Lau SCL, Fong KNK. Chinese Calligraphy Writing for Augmenting Attentional Control and Working Memory of Older Adults at Risk of Mild Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Trial. J Alzheimers Dis. 2017;58(3):735-746. doi: 10.3233/JAD-170024. PMID: 28482639. Kwok TC, Bai X, Kao HS, Li JC, Ho FK. Cognitive effects of calligraphy therapy for older people: a randomized controlled trial in Hong Kong. Clin Interv Aging. 2011;6:269-73. doi: 10.2147/CIA.S25395. Epub 2011 Oct 19. PMID: 22087066; PMCID: PMC3212418. Fernandes CP, Montalvo G, Caligiuri M, Pertsinakis M, Guimarães J. Handwriting Changes in Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2023;96(1):1-11. doi: 10.3233/JAD-230438. PMID: 37718808. Lee ATC, Luo Y, Huo Z, Shi L, Chu WCW, Lam LCW. Effect of increasing cognitive activity participation on default mode network in older adults with subjective cognitive decline: a randomised controlled trial. EBioMedicine. 2024 Apr;102:105082. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105082. Epub 2024 Mar 25. PMID: 38531174; PMCID: PMC10982549. López-Méndez, L. (2017). Programa retales de una vida del Proyecto AR. S Alzheimer: Herramientas para dialogar y estimular recuerdos a través del Arte. Arte, individuo y sociedad, 29(3), 139-158.

Montserrat Alonso Sardón | Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca Las enfermedades neurodegenerativas, como la demencia y la enfermedad de Parkinson, constituyen uno de los principales desafíos sociosanitarios asociados al envejecimiento de la población. En España, este reto adquiere una especial relevancia en las zonas rurales, caracterizadas por una población cada vez más envejecida, una menor densidad demográfica y mayores dificultades para acceder a determinados recursos sanitarios y sociales. Con el objetivo de conocer mejor esta realidad, se llevó a cabo un estudio en diez Zonas Básicas de Salud del oeste de la provincia de Salamanca, una de las áreas rurales más envejecidas y despobladas del país. La investigación combinó el análisis de los registros clínicos de Atención Primaria con una encuesta dirigida a las familias cuidadoras de personas con demencia y enfermedad de Parkinson. Los resultados permitieron identificar 579 personas diagnosticadas de demencia y 372 de enfermedad de Parkinson o parkinsonismo, lo que representa una prevalencia registrada del 1,47% y 0,95%, respectivamente. La mayoría de los casos correspondían a personas mayores de 70 años, confirmando la estrecha relación entre envejecimiento y aparición de estas patologías. Asimismo, se observaron diferencias por sexo acordes con la literatura científica: la demencia fue más frecuente entre las mujeres, mientras que la enfermedad de Parkinson mostró una distribución más equilibrada. Las encuestas realizadas a 243 familias cuidadoras mostraron que una proporción importante de ellas presenta necesidades de apoyo que no están suficientemente cubiertas. Entre las demandas más frecuentes destacan la necesidad de recibir más información sobre la enfermedad y sobre los recursos disponibles, así como conocer dónde y cómo acceder a ellos. Más de la mitad de las familias manifestaron necesitar este tipo de información, lo que pone de manifiesto la importancia de mejorar la orientación y el acompañamiento desde los servicios sanitarios y sociales. Junto a ello, los cuidadores señalaron carencias relacionadas con los servicios de respiro familiar, la ayuda para los cuidados cotidianos y el apoyo económico para afrontar los gastos derivados de la enfermedad. Especialmente significativa fue la escasa disponibilidad de apoyos emocionales. Muchas familias manifestaron necesitar ayuda psicológica o espacios donde compartir experiencias con otras personas en situaciones similares, pero la mayoría indicó no disponer de este tipo de recursos. Del mismo modo, los servicios de respiro familiar, fundamentales para prevenir la sobrecarga de los cuidadores, resultaron insuficientes para una parte importante de los participantes. Estos resultados ponen de manifiesto una realidad frecuente en los entornos rurales: el cuidado de las personas con enfermedades neurodegenerativas continúa recayendo principalmente sobre la familia. Aunque las redes familiares representan un pilar fundamental de apoyo, la progresión de estas enfermedades y la creciente complejidad de los cuidados hacen necesario reforzar los recursos formales disponibles y mejorar su accesibilidad, especialmente en territorios con dispersión geográfica y envejecimiento poblacional. Conocer la magnitud de estas enfermedades y las necesidades de quienes las afrontan diariamente es un paso esencial para diseñar estrategias sociosanitarias más eficaces. Los hallazgos de este estudio subrayan la importancia de avanzar hacia modelos de atención que contemplen no solo las necesidades de las personas con demencia o enfermedad de Parkinson, sino también las de sus cuidadores, favoreciendo una atención más integral, equitativa y adaptada a la realidad del medio rural. Artículo original: Alonso Sardón M, Montes López E, Del Álamo Gómez N, Picado Valverde EM, Yurrebaso Macho A, Martín Delgado MA. Demencia y enfermedad de Parkinson en la población rural del oeste de Salamanca: estudio transversal de prevalencia y necesidades de apoyo familiar [Dementia and Parkinson's Disease in the rural population of western Salamanca: a cross-sectional study of prevalence and family support needs]. Aten Primaria. 2026 May 13;58(8):103512. Spanish. doi: 10.1016/j.aprim.2026.103512. Epub ahead of print. PMID: 42127501; PMCID: PMC13196403. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.aprim.2026.103512

Lizbeth De la Torre López | Neuropsicóloga El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA) suele llegar de manera inesperada. Cuando se recibe, la vida parece dividirse en un antes y un después. No solo cambia la vida de la persona diagnosticada; también se transforma la de quienes la rodean (Frisoni et al., 2025). El futuro comienza a mostrarse incierto y toda la familia inicia, de alguna manera, un nuevo camino. A medida que el diagnóstico se asimila, es necesario replantear prioridades, reorganizar responsabilidades y, en ocasiones, asumir nuevos roles. También puede aparecer un duelo lento y cambiante por la vida que existía antes de la enfermedad. Muchas veces, alguien termina convirtiéndose en cuidador principal casi de manera involuntaria, no porque lo haya decidido, sino porque las circunstancias así lo han determinado (Alzheimer’s Association, 2024). Conforme la EA evoluciona, cada etapa puede traer nuevas situaciones y hacer que el día a día resulte impredecible. Solemos escuchar que «hay que vivir un día a la vez». Sin embargo, la convivencia con la demencia puede enseñarnos algo diferente: en muchas ocasiones, solo podemos vivir un momento a la vez. Las emociones, conductas y necesidades de la persona con demencia (PcD) y de quien la cuida pueden cambiar inesperadamente. Esto no significa que alguien esté haciendo algo mal. Los cambios forman parte de la evolución de la enfermedad y no deben convertirse en una fuente de culpa, ni para la PcD ni para el cuidador (Lee et al., 2025). Por ello, es fundamental prestar atención a quien cuida. Cuidar de otra persona supone un desafío enorme y puede hacer que dedicar tiempo a uno mismo parezca un acto de egoísmo. Sin embargo, cuidarse no es egoísmo; es una necesidad. El autocuidado permite recuperar fuerzas y sostener, a largo plazo, el reto que supone cuidar. Cuando el día parezca tener 36 horas, algunos pequeños gestos pueden marcar la diferencia (Cheng et al., 2022; Sánchez-Martínez et al., 2024): · Dar un paso atrás y tomarse un respiro. · Respirar antes de responder impulsivamente ante una situación difícil. · Reservar unos minutos para hacer algo que produzca bienestar y recuerde la propia identidad. · Aceptar ayuda y construir una red de apoyo. · Reservar, al menos, un momento a la semana exclusivamente para uno mismo. También es importante normalizar las emociones difíciles. Frustración, tristeza, culpa, miedo o cansancio extremo pueden formar parte de este proceso. Sentirlas no significa estar fallando como cuidador. No es necesario hacerlo todo bien, todo el tiempo. Adaptarse a la EA implica también aprender nuevas formas de relacionarse con la persona que tenemos delante en cada momento, comprendiendo los cambios cognitivos, emocionales y conductuales que pueden aparecer (Tieu et al., 2022). No se trata de olvidar quién era, sino de encontrar nuevas formas de conectar con quien es hoy. El diagnóstico de la EA puede cambiar muchas cosas, pero la persona sigue siendo mucho más que su enfermedad. Preservar su dignidad, identidad e historia de vida, desde una atención centrada en la persona, permite mantener vínculos significativos (Matthews, 2026). Quizá los días ya no sean como antes y tengamos que aprender a vivir un momento a la vez. Pero los momentos de conexión, afecto, complicidad y esperanza siguen siendo posibles. Click here to read this article in english Referencias: Alzheimer’s Association. (2024). 2024 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s & Dementia, 20(5), 3708–3821. https://doi.org/10.1002/alz.13809 Cheng, W. L., Chang, C. C., Griffiths, M. D., Yen, C. F., Liu, J. H., Su, J. A., Lin, C. Y., & Pakpour, A. H. (2022). Quality of life and care burden among family caregivers of people with severe mental illness: Mediating effects of self-esteem and psychological distress. BMC Psychiatry, 22(1), 672. https://doi.org/10.1186/s12888-022-04289-0 Frisoni, G. B., Hansson, O., Nichols, E., Garibotto, V., Schindler, S. E., van der Flier, W. M., Jessen, F., Villain, N., Arenaza-Urquijo, E. M., Crivelli, L., Fortea, J., Grinberg, L. T., Ismail, Z., Minoshima, S., Ossenkoppele, R., Zetterberg, H., Petersen, R. C., & Dubois, B. (2025). New landscape of the diagnosis of Alzheimer's disease. The Lancet, 406(10510), 1389–1407. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01294-2 Lee, H. H., Chinnameyyappan, A., Feldman, O. J., Marotta, G., Survilla, K., & Lanctôt, K. L. (2025). Behavioral and psychological symptoms (BPSD) in Alzheimer’s disease (AD): Development and treatment. Current Topics in Behavioral Neurosciences, 69, 245–273. https://doi.org/10.1007/7854_2024_566 Matthews, S. (2026). Compassionate understanding in dementia care. Health Care Analysis, 34(2), 118–134. https://doi.org/10.1007/s10728-026-00563-4 Sánchez-Martínez, V., Cauli, O., & Corchón, S. (2024). Long-term caregiving impact and self-care strategies in family caregivers of people with neuropsychiatric disorders: A mixed-method study. Diseases, 12(11), 292. https://doi.org/10.3390/diseases12110292 Tieu, M., Mudd, A., Conroy, T., Pinero de Plaza, A., & Kitson, A. (2022). The trouble with personhood and person-centred care. Nursing Philosophy, 23(3), e12381. https://doi.org/10.1111/nup.12381

Área de Referencia | CREA Cada 27 de septiembre se celebra el Día Internacional de la Neurociencia, una fecha para acercar a la sociedad el conocimiento sobre el cerebro y poner en valor la investigación que permite comprender mejor su funcionamiento. En el ámbito de las demencias, la neurociencia resulta fundamental para conocer los procesos que afectan al cerebro y avanzar en la prevención, el diagnóstico y la intervención. Las demencias pueden afectar a la memoria, el lenguaje, la atención, las funciones ejecutivas, la orientación o la conducta. La investigación neurocientífica ha permitido identificar muchos de los cambios cerebrales asociados a enfermedades como el alzhéimer, pero también comprender mejor cómo estas alteraciones se relacionan con las capacidades y dificultades que experimenta cada persona. En el Centro de Referencia Estatal de atención a personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias del Imserso, este conocimiento se traslada a la práctica a través de un abordaje interdisciplinar. La neuropsicología desempeña un papel esencial en la evaluación de las capacidades cognitivas, identificando tanto las dificultades como las capacidades preservadas, para establecer objetivos de intervención adaptados a cada persona usuaria. La investigación constituye también uno de los pilares del trabajo del CREA. Los proyectos desarrollados y en los que participa el centro permiten evaluar intervenciones, generar conocimiento y contribuir a mejorar la atención a las personas con demencia y sus familias. La investigación y la intervención mantienen así una relación continua, en la que el conocimiento científico se transforma en herramientas para la práctica profesional. En este Día Internacional de la Neurociencia, el CREA pone en valor la importancia de seguir investigando para comprender mejor el cerebro y las demencias. Porque conocer cómo funciona el cerebro es también una forma de avanzar hacia una atención más personalizada, basada en la evidencia y centrada en la persona.

Andrea Catalán Lanzarote | Psicogerontóloga Si alguna vez te has preguntado qué sucede exactamente en el cerebro de una persona que vive con alzhéimer, este es tu artículo. Hablemos sobre la neuropatología del alzhéimer. En esta primera parte se explica de forma sencilla –todo lo que el estudio de la neuropatología permite- qué son exactamente las dos estructuras más mencionadas a la hora de hablar de alzhéimer: las placas de β-amiloide y los ovillos de proteína tau hiperfosforilada. Cuando decimos que una persona presenta enfermedad de Alzheimer es porque están sucediendo dos procesos. Un proceso extracelular (daños fuera de las neuronas del cerebro) y otro intracelular (daños dentro de las propias neuronas). ¿Qué son las placas β amiloide? El proceso extracelular El péptido β-amiloide es un pequeño fragmento de proteína que se genera a partir de la proteína precursora amiloide (APP), presente en la membrana de muchas neuronas. Su papel - aún por descubrir con exactitud- es metabólico y contribuye al correcto funcionamiento neuronal; se asegura de que todo salga bien. Sin embargo, cuando algo falla y se genera o elimina de forma anormal, estas proteínas se van acumulando hasta formar depósitos extracelulares, es decir, placas de β-amiloide fuera de las neuronas. Estas placas son muy tóxicas y perjudiciales para el cerebro. Su aparición se considera uno de los eventos más tempranos de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, se han encontrado estas placas años antes de que las personas presenten síntomas de la enfermedad. Además, la aparición de estas placas no sucede únicamente en la enfermedad de Alzheimer; también están detrás de otras patologías, como la demencia por cuerpos de Lewy. ¿Qué son los ovillos neurofibrilares de proteína tau? El proceso intracelular La proteína tau abunda en los axones de las neuronas. Su papel es imprescindible a la hora de unir la estructura de los microtúbulos del axón de cada neurona. Son como los tableros que unen el carril del tren. Como habíamos comentado antes, cuando aparecen las placas de β-amiloide, el funcionamiento de las neuronas se desregula debido a su alta toxicidad; esto –junto a otros procesos- hace que la proteína tau se hiperfosforilice, es decir, presenta más grupos de fosfato de lo normal. Una vez sucede esto, la proteína tau hiperfosforilada se desprende de los microtúbulos y acaban formándose unos ovillos neurofibrilares de proteína tau dentro de la propia neurona. Estos ovillos también se han encontrado en otras enfermedades, como la demencia frontotemporal. Por un lado, la presencia de estos ovillos neurofibrilares de proteína tau se ha vinculado con el deterioro cognitivo y la aparición de síntomas neuropsiquiátricos. Sin embargo, por otro lado, la presencia de las placas β-amiloide pueden haber estado presentes durante años sin haber producido manifestaciones clínicas. En los criterios diagnósticos actuales –cuya complejidad excede los propósitos divulgativos de este breve artículo-, se incluye la identificación de la carga y distribución de estas dos estructuras a través de biomarcadores. El avance en la investigación permitirá descifrar todos los entresijos neuronales para comprender, realmente, qué es lo que sucede en nuestro cerebro cuando se hace un diagnostico de este tipo. Referencia: Serrano-Pozo, A., Escott-Price, V., Grinberg, L. T., Pascoal, T., Suárez-Calvet, M., Dubois, B., & Sperling, R. A. (2026). Alzheimer's disease. Lancet (London, England), 407(10544), 2241–2262. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(26)00198-4